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Cell重大突破:研究揭示增強免疫療法療效、對抗免疫抵抗性癌細胞的新方法

  • 發布時間:2019-08-19
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來源:生物谷
     免疫療法刺激病人的免疫系統對抗癌癥。
然而,盡管有很好的結果,但腫瘤細胞并不總是對這種治療敏感。荷蘭癌癥研究所(Netherlands Cancer Institute)的研究人員在Daniel Peeper教授的監督下,利用CRISPR/Cas9技術,在腫瘤細胞中發現了一些與治療耐藥性有關的基因。通過使這些基因失活,癌細胞可以對免疫治療更加敏感。相關研究成果于近日發表在《Cell》上。
對免疫療法的耐受性
病人的免疫系統在對抗癌細胞方面起著重要的作用。特殊的免疫細胞(稱為T細胞的白細胞)可以識別并殺死腫瘤。然而,有些腫瘤細胞以某種方式設法對抗這些免疫細胞,甚至對它們產生了抗藥性。然后這些細胞可以自由地繼續分裂。
圖片來源:Cell
腫瘤有繞過免疫系統的方法,比如通過在細胞外產生某些蛋白質來抑制T細胞的活動。然而,在所謂的檢查點抑制劑的幫助下,這些抑制蛋白可以被阻斷,使T細胞重新發揮最佳功能,消除腫瘤。這使得免疫療法成為對抗各種癌癥的最新突破;有些病人甚至很長一段時間沒有癌癥。
不幸的是,盡管這種治療方法對某些特定的病人效果很好,但許多腫瘤對免疫療法有抗藥性。需要一種不同的策略來對耐藥腫瘤患者使用免疫療法。
如何使腫瘤對T細胞更敏感?
在荷蘭癌癥研究所,Daniel Peeper研究小組的博士生David Vredevoogd和博士后Thomas Kuilman研究了如何使腫瘤對T細胞更敏感。以前的研究表明,一些腫瘤通過繞過T細胞分泌的一種細胞殺傷分子--干擾素gamma而對免疫治療產生抗藥性。Peeper說:"我們想知道是否有其他的抵抗機制,更重要的是,我們是否可以通過新的干預手段讓那些難以控制的腫瘤細胞再次對免疫療法敏感。"
CRISPR / Cas9
為了回答這個問題,研究人員使用了CRISPR/Cas9技術。理論上,這種相對較新的、功能強大的技術可以使細胞中大約20,000個基因中的每一個失活,然后研究其在特定過程中的作用。研究人員David Vredevoogd表示:"在這種情況下,我們已經在一個大型CRISPR實驗中識別了幾個特定的基因,該實驗使用了數百萬個腫瘤細胞,如果這些細胞處于非活性狀態,就會使癌細胞對T細胞更加敏感。"
平衡失衡導致腫瘤細胞死亡
似乎與腫瘤對T細胞的耐藥性有關的基因之一是TRAF2。該基因決定腫瘤細胞對腫瘤壞死因子(TNF)的反應。TNF是一種分子,與干擾素-γ一樣,由活化的T細胞分泌。由于TNF發出不同的信號,所以它可以刺激和抑制腫瘤細胞。TRAF2基因參與刺激腫瘤細胞。博士后Thomas Kuilman:"我們認為,如果我們特異性地滅活TRAF2,那么腫瘤壞死因子的腫瘤抑制作用將保持不變,平衡將轉向腫瘤細胞死亡。這正是我們所看到的:當我們使TRAF2基因失效時,培養容器中的腫瘤細胞對非常低濃度的TNF也變得更加敏感。具有耐藥性腫瘤的小鼠對免疫治療也有更好的反應。"
未來
CRISPR是一項用于實驗室的優秀技術,但目前還不能用于癌癥患者的治療。Vredevoogd:"因此,我們已經開始尋找抑制TRAF2的替代方法。在文獻研究的基礎上,我們發現了一種導致TRAF2分解的抗體。我們能夠在實驗室中證明,這種抗體確實使腫瘤細胞對T細胞分泌的TNF更加敏感。"
Peeper:"通過這項研究,我們在實驗室證明,通過抑制TRAF2基因,腫瘤可以對免疫治療更加敏感。我們的下一個目標是提高能夠降解TRAF2的抗體的有效性,并最終將其用于治療對免疫療法反應不佳的腫瘤。"

 

參考資料:Daniel S. Peeper et al. Augmenting Immunotherapy Impact by Lowering Tumor TNF Cytotoxicity Threshold. Cell. DOI:https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.06.014
 

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