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完全緩解!攻破實體瘤的新型CAR-NKT細胞療法鋒芒初現

  • 發布時間:2021-05-19
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來源:全球腫瘤醫生網

2021年美國基因與細胞療法學會年會上公布的一項新型免疫療法-CAR-NKT臨床數據引起了轟動,這是CAR-NKT療法的首個人類第一階段試驗(NCT03294954)的數據,非常振奮人心:

 

·同種異體“即用型(通用型)”嵌合抗原受體 - 自然殺傷T細胞(CAR-NKT)治療可以克服目前自體CAR-T療法的重大挑戰;
·臨床前數據表明,與常規CAR-T細胞不同,工程化CAR-NKT細胞不介導移植物抗宿主反應(GvHD 移植物抗宿主反應是一種特異的免疫現象);
·在接受治療的11位晚期患者中,4例患者病情穩定,有2位達到部分緩解,其中1位接受第二次CAR-NKT細胞輸注后已完全緩解(CR)。
 

這項初步的臨床試驗數據證實,新型的CAR-NKT療法是安全的,對于IV期復發/難治性實體瘤患者顯示出巨大潛力。
 



 

?晚期腫瘤完全緩解!新型通用型CAR-NKT療法鋒芒初現

 

CAR-T是近兩年涌現出的“治愈性”抗癌療法。幾乎無人不知。比如白血病女孩艾米莉上周剛剛拍照打卡,宣布自己已被CAR-T細胞療法成功治愈9年,她也成為這一史詩級療法的代言人被載入史冊。相關閱讀:中國CAR-T細胞或將率先攻破實體瘤!五大最新臨床招募信息快收藏
 

但是,CAR T細胞療法無法被忽視的局限性也一直困擾著科學家們,比如目前僅針對血液腫瘤有效,并且容易引發免疫風暴等。

 

近期,由休斯頓的貝勒醫學院和德克薩斯兒童醫院共同開展的一期臨床試驗正在評估復發性神經母細胞瘤患兒的全新治療方--CAR-NKT細胞治療有望突破這一瓶頸。

 

I期代號為GINAKIT2的試驗首次使用CAR'NKT'細胞,治療復發性神經母細胞瘤。這是一種在交感神經系統的兒童中發生的癌癥,其可以發生在胸部,頸部,腹部和腎上腺中,并且可以轉移(擴散)到骨髓和其他器官。患有低風險或中等風險的神經母細胞瘤的兒童可以通過外科手術和/或化療治愈,但是,至少有一半患有神經母細胞瘤的兒童患有高風險疾病,這通常需要聯合手術,放射,免疫和化療,以及自體造血干細胞移植。

 

雖然大部分兒童可以成功治療,但初次治療后復發的兒童的預后很差,臨床上沒有很好的治療方案。

 

入組的11名患兒(1~21歲,平均年齡7歲)都是復發/難治性的高危神經母細胞瘤,腫瘤廣泛轉移并且臨床沒有更好的治療方案。

 

這些患者使用自己的NKT細胞經過提取和修飾,然后進行基因改造,以靶向一種名為GD2的分子,這是存在于神經母細胞瘤細胞而不存在于正常組織的靶標。在此修改之后,這些細胞可以達到98%甚至更高的純度,即使在較小的兒童中,NKT的絕對數量也接近了10億個細胞,將能夠精準識別神經母細胞瘤的免疫細胞“軍隊”重新注射回患者體內。

 

結果非常振奮人心:

 

11位晚期患者中,4例患者病情穩定,有2位達到部分緩解(腫瘤明顯縮小),其中1位接受第二次CAR-NKT細胞輸注后已完全緩解(CR)。

 

在安全性方面,CAR-NKT比CAR-T療法更安全,輸注后的前28天未觀察到劑量限制性毒性。最常見的4級不良反應包括中性粒細胞減少癥,淋巴細胞減少癥,白細胞減少癥(n = 6/11)和血小板減少癥等。

 

?初識新型CAR-NKT細胞療法

 

NKT細胞或1型NKT細胞是先天性T淋巴細胞,其先天存在于組織中,包括骨髓。NKT(natural killer T)細胞是一群細胞表面既有T細胞受體TCR,又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群。NKT細胞能大量產生細胞因子。
 


固有免疫和適應性免疫
 

在此基礎上,研究人員開創了新型的CAR-NKT療法,這種方法可能帶來幾個好處:

 

1.具有特異性靶向分子,稱為嵌合抗原受體或CAR,其幫助免疫細胞發現并殺死癌細胞。
2.具有更長的壽命并且可以在患者中復制,提供針對新發展的癌細胞的長期保護,達到持久的響應并且可能預防復發。
3.除了CAR之外,由于這些細胞上存在TCR,工程化的NKT細胞具有天然的腫瘤對抗能力,它可識別并直接殺死一些腫瘤并殺死腫瘤內的抑制細胞,從而導致針對腫瘤的免疫激活。
4.可以針對實體瘤的部位,這些部位歷來難以用其CAR-T療法治療。


 

此外,這種新型的CAR-NKT療法加入了IL-15(白細胞介素15),能夠改善其持久性和抗腫瘤活性。
 

并且,新型CAR-NKT細胞的擴增數量和持久性具有顯著優勢。

圖像板顯示給予荷瘤小鼠的熒光素酶標記的NKT細胞:

  • 亮紅色成像顯示較高數量的NKT細胞,其表現出更強的擴增和持久性;
  • 經工程改造以表達IL-15的CAR-NKT細胞顯示出最高的擴增和持久性;



 

更重要的是,臨床前數據表明NKT細胞不會引起GvHD(移植物抗宿主反應)。

  • 自用相同CAR轉染的相同人供體的T細胞或NKT細胞
  • 注入荷瘤的hu-NSG小鼠; 在xeno-GvHD后4-5周后進行分析
 

這種新型的免疫療法無疑是一種令人興奮的治療選擇,因為在臨床試驗中它顯示出了卓越的之勞潛力,對于一些用盡所有治療方案的極晚期患者,能夠起效,甚至是完全而持久的緩解。并且這種療法有治療所有實體腫瘤的潛力!
 

隨著更多治療方案的發展,晚期腫瘤患者將迎來更多治療選擇和希望,我們期待人類攻克癌癥的那一天早日到來。

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