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老化成纖維細胞中一種lncRNA的沉默可提高iPS重編程效率并維持其多能性

  • 發布時間:2018-09-07
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研究摘要:

體細胞的衰老可阻礙其重編程過程,但這方面的機制目前尚不明確。本研究發現,來自高齡老鼠的成纖維細胞表達更高水平的Zeb2(圖1),該轉錄因子能激活上皮間質轉化。Zeb2蛋白的合成由一個名為Zeb2-NAT的天然反義轉錄物所控制。研究表明,用靶向Zeb2-NAT的特異性LNA Gapmers(一類能高效抑制mRNAlncRNA功能的反義核苷酸)轉染成纖維細胞可引起Zeb2-NAT轉錄產物和Zeb2蛋白的顯著下調(圖2),同時能提高老化成纖維細胞重編程為多能干細胞的效率(圖3)。進一步研究顯示,Zeb2-NAT的表達最早是由胚胎干(ES)細胞中的分化刺激物所激活。通過敲除Zeb2-NAT基因,我們能夠更穩定地維持ES細胞的多能性狀態(圖4)。綜上所述,該研究鑒定出了一個與Zeb2基因座重疊并反義的長鏈非編碼RNA,未來可作為機體返老還童的研究靶點。
 


不同年齡老鼠體內成纖維細胞Zeb2-NAT RNA水平的檢測



特異性LNAGapmers轉染成纖維細胞后Zeb2-NAT RNAa)、Zeb2 RNAb
以及
Zeb2蛋白(c)的檢測



特異性LNAGapmers分別轉染成年鼠(a)和老年鼠(b)成纖維細胞后重編程效率的檢測


敲除Zeb2-NAT基因后ES細胞的多能性檢測

 

參考文獻:Silencing of the lncRNA Zeb2-NAT facilitates reprogramming of aged fibroblasts and safeguards stem cell pluripotency, Nature Communications, (2018) 9:94. DOI: 10.1038/s41467-017-01921-6

 

 

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